ในระยะแรกที่มีไข้ เจ็บคอ น้ำมูก อาจคิดว่าเป็นเพียงไข้หวัด ถ้าเป็นไข้หวัดก็มักจะไม่มีอาการเป็นแผลในปาก และมีตุ่มน้ำตามมือและเท้าตามมา ในระยะที่พบแผลในปากอาจทำให้คิดว่าเป็น แผลแอฟทัส (aphthous ulcer) ซึ่งส่วนใหญ่จะไม่มีไข้ และตุ่มน้ำตามมือและเท้า แผลในปากมักจะหายได้เองภายใน 1-2 สัปดาห์ นอกจากนี้ อาการขึ้นตุ่มน้ำใสตามผิวหนัง อาจเกิดจากโรคอื่น เช่น เริม จะมีตุ่มขึ้นเป็นหย่อมเล็กๆ เพียงหย่อมเดียว ไม่กระจายอยู่หลายแห่ง และมักไม่มีไข้ มักจะแตกเป็นแผลตกสะเก็ด และหายได้เองภายใน 1 สัปดาห์ อีสุกอีใส จะมีไข้และผื่นขึ้นพร้อมกันใน 1-2 วันแรก ผื่นมีลักษณะเป็นจุดแดง ตุ่มนูนและกลายเป็นตุ่มใส กระจายตามใบหน้า ลำตัว และแขนขา บางครั้งอาจขึ้นในช่องปากร่วมด้วยเมื่อแพทย์วินิจฉัยว่าเป็นโรคนี้ และไม่พบว่ามีอาการแทรกซ้อน ก็จะให้การดูแลรักษาตามอาการ เช่น ให้ยาลดไข้ ยาชาทาแผลในปาก (ถ้าเจ็บมาก) ถ้าตุ่มกลายเป็นหนองหรือพุพองก็จะให้ยาปฏิชีวนะ เช่น เพนิซิลลินวี อะม็อกซีซิลลิน อีริโทรไมซิน เป็นต้น ถ้ามีภาวะขาดน้ำเนื่องจากกินและดื่มไม่ได้ ก็จะให้สารน้ำทางหลอดเลือดดำ ในรายที่มีภาวะแทรกซ้อนรุนแรง ก็จำเป็นต้องรับเด็กไว้รักษาในโรงพยาบาลหรือส่งต่อให้ผู้เชี่ยวชาญดูแลต่อไป